Articoli

11 Marzo 2025

CROI 2025 la cura e la PEPFAR

Chi ha letto i miei report degli anni precedenti, oltre a guadagnare punti per il paradiso, saprà che tendo a dare la precedenza alle plenarie perché normalmente gli interventi effettuati davanti a oltre 3.000 persone sono i più importanti.
I temi trattati nella prima plenaria, spesso danno l’idea dell’orientamento che avrà la conferenza o di ciò che “bolle in pentola” e, con gli interventi del Governo federale, bollono parecchie cose.

È interessante notare che la prima lettura è stata HIV Cure: A Translational Research Perspective, Ole S. Søgaard, Aarhus University, Aarhus, Denmark. Ma guarda un po’: il primo tema della prima plenaria è proprio la cura, ossia a che punto siamo con il trattamento per guarire da HIV.

La ricerca traslazionale, per dirla in parole povere, cerca di realizzare nuovi strumenti clinici a partire dalle scoperte scientifiche degli studi.
La foto del soffitto del ponte coperto che collega le due aree del centro congressi Moscone, (dedicato al Sindaco di S. Francisco assassinato insieme a Harvey Milk nel 1978) rende l’idea: per eliminare HIV, è necessario trovare l’unica lucina fasulla, ma in apparenza uguale alle altre, fra tutte quelle lucine. Togliere HIV dal nostro corpo è cosa estremamente complessa e il dott. Søgaard ce lo ha fatto capire molto chiaramente.

La HSCT, ossia il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (Hematopoietic stem cell transplantation), può curare ma non è sicura, volendo usare un garbato eufemismo stante che circa il 20% dei trapiantati muore. Tuttavia è una prova che HIV può essere curato.

Il problema principale nella lotta contro HIV è che il virus si integra nel DNA umano e lo si trova ovunque nel corpo. Ora… ovviamente comprendo che si tratta di un tema estremamente complicato, che abbiamo strumenti limitati, che queste ricerche costano moltissimo, lo comprendo. Ma quello che a mio avviso è importante è tenere un faro puntato su questo tema. Quando mi chiedono quali sono i bisogni insoddisfatti delle persone con HIV, la prima cosa che penso è che non siamo ancora guariti.

Tutti i pazienti tendono a voler guarire, perfino chi ha un cancro in fase terminale cerca una via per farcela. Chissà perché a noi questo obiettivo pare che non sia concesso, invece è un obiettivo politico da tenere sempre, costantemente sullo sfondo. Io sono un attivista, un politico, non un ricercatore e penso che in questa vicenda ognuno deve fare il suo mestiere. Il mio è quello di spingere perché i ricercatori trovino una soluzione, la ricerca la deve trovare.

Il dott. Søgaard è un ricercatore con il giusto atteggiamento e parte in quarta a descrivere le strategie perseguibili per eliminare HIV: 1) prendere di mira il provirus, 2) migliorare la risposta immunitaria. Sulla carta ci sono vari modi per raggiungere questi obiettivi ma sono tutti ancora in fase di studio, alcuni anche da molto tempo come la strategia “shock and kill”, fin’ora con scarsi risultati: si è visto che le LRA (Latency-reversing agents) possono incrementare HIV nelle cellule e nel plasma, ma non hanno alcun impatto nei reservoir. Ci sono poi le modifiche genetiche, la sfida dei vaccini terapeutici, gli inibitori del checkpoint a sua volta una forma di immunoterapia o gli anticorpi neutralizzanti.

Ci ha anche dato un’idea della cosiddetta cura funzionale, ossia la soppressione immuno-mediata della replicazione virale, ma anche su questo si parla di attendere anni.

Secondo il relatore, la ricerca si dovrebbe orientare verso:

Riduzione dei reservoir
- abbiamo bisogno di strategie più specifiche e potenti per ridurre i reservoir (in modo sicuro)
indurre il controllo virale
- acquisire una migliore comprensione di come e quando colpire la persistenza dell’HIVcostruire sulla base dei segnali positivi che arrivano dagli studi attualmente in corsoesplorare interventi combinati volti a migliorare l’immunità adattativa specifica
- sviluppare strategie per superare la disfunzione immunitaria in coloro che hanno iniziato tardi la terapia antiretrovirale
mantenere il controllo virologico
- esplorare approcci e modalità per mantenere alti livelli di aNAb (anticorpi neutralizzanti) e cellule T specifiche per l’HIV

Nella presentazione successiva, Chris Beyrer, del Duke Global Health Institute, Durham, NC, USA, ci ha relazionato sul tema The global HIV/AIDS pandemic: where are we now?

In sé un titolo tipico del riempitivo, non molto allettante, invece è stato vero il contrario. Il relatore ha esordito dicendo che l’accesso al trattamento ARV deve continuare… perché già alle attuali condizioni il 23% delle persone con HIV non è in terapia, nel mondo, e infatti il numero di morti per AIDS non sta calando con la rapidità attesa e le stime UNaids sul numero di nuove diagnosi è di 1 milione 300 mila persone nel 2023, un numero sottostimato a partire dal fatto che i dati ufficiali della Russia sono troppo bassi, almeno il 50% dei casi non vengono dichiarati.

In altre parole:

non abbiamo raggiunto gli obiettivi di UNAIDS 2025, tenendo presente che incidenza e mortalità per HIV sono in calo, ma troppo lentamente
l’incidenza in particolare è ancora troppo alta per poter raggiungere il controllo dell’epidemia per il 2025
in 3 Regioni (Europa e Asia Centrale, America Latina, Medio Oriente e Nord Africa nel 2025 sono in espansione epidemiologica

Anche nei Paesi dove le cose non vanno male, alcune fasce di popolazione continuano ad avere una incidenza ostinatamente alta (per esempio gli MSM afro-americani in USA).

Il relatore propone alcuni messaggi chiave:

Per ottenere il controllo dell’epidemia serve implementare in modo significativo i programmi di prevenzione primaria
Purtroppo, a parte la prevenzione materno-fetale, i programmi di prevenzione finanziato con la PEPFAR sono in pausa
L’aderenza alla prevenzione primaria, compresi gli iniettabili a lunga azione, potrebbe ridurre notevolmente l’incidenza dell’HIV, ma solo se applicata su larga scala sia alla popolazione ad alta densità di incidenza (MSM, Sex Worker, TGW, ragazze adolescenti (AGYW) in contesti ad alto carico) sia a quella a bassa incidenza.
Per raggiungere il controllo epidemico occorre che oltre 40 milioni di persone sia messo in PrEP.

In questo quadro i cambiamenti apportati dal governo federale USA alle politiche sanitarie stanno creando un vero caos.

Per rendere l’idea,

prima della PEPFAR	Con PEPFAR
nei paesi africani ad alto tasso di HIV	Dopo oltre 20 anni e 110 miliardi di dollari investiti
l’aspettativa di vita media stava diminuendo di 10-30 anni	25 milioni di vite salvate – hanno aiutato a colmare il divario di aspettativa di vita nei Paesi supportati
Il prodotto interno lordo in calo del 2,6% all’anno	20,5 milioni di persone in ART
29 milioni di persone contagiate e senza accesso ai farmaci	5,5 milioni di bambini nati senza HIV
	Prodotto interno lordo pro capite in crescita del 2,1%

L’impatto atteso della PEPFAR nel periodo 2024-2030 era già stato calcolato e prevedeva, per esempio, 5,2 milioni di morti in meno nei 12 Paesi supportati, ma senza PEPFAR si prevede:

un aumento del 400% di morti per patologie AIDS correlate
raddoppio degli orfani a causa dell’AIDS dal 2023
la PrEP verrà offerta solo alle donne incinte o in allattamento

Le popolazioni chiave vengono rimosse dagli indicatori, dai report di monitoraggio, dalle linee guida, dal flusso di immissione dati e dai modelli.
Fra le sex worker si prevede un incremento del 30% di nuove infezioni, il 20% fra MSM e donne trans, il 15% fra drug user.

Sandro Mattioli
Plus aps

21 Febbraio 2023

CROI 2023 – Pepfar, doxy y otras chicas del monton.

Con una piccola citazione dal film di Pedro Almodóvar, parto con la relazione di oggi.

La plenaria di oggi ha celebrato i 30 anni della Pepfar.

The U.S. President’s Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR), un impegno oggettivamente molto alto degli Stati Uniti che dal 2003 ha investito qualcosa come 100 miliardi di dollari in una singola malattia. Di questo ha parlato il direttore del programma Pepfar per l’Africa John Nkngasong di cui ho apprezzato la chiarezza espositiva con la quale ha mostrato i passi in avanti fatti grazie al programma.

Come vedete dall’immagine, la situazione in Africa prima del 2003 era davvero pessima, c’è da dire che lo si sapeva almeno dal 1990, con crollo dell’aspettativa di vita fino al 35% in Zimbabwe, non che gli altri Stati fossero messi molto meglio. L’impatto di HIV/AIDS ha sconvolto la vita di milioni di africani nel disinteresse generale, diciamolo. Nel dicembre 2002 i membri afroamericani del Congresso indirizzarono una richiesta d’aiuto al Presidente Bush che prese l’impegno di sostenere le richieste contenute e già a gennaio 2003 annunciò l’impegno dell’amministrazione per un piano straordinario di aiuti per “the people of Africa”. Al di la di questi aspetti un po’ lecchini, i fondi non solo sono arrivati ma, grazie a una serie di controlli, sono stati usati davvero per cercare di porre rimedio alla situazione in Africa, sia pur con colpevole ritardo.

Il relatore cita i dati di 30 anni di interventi, progetti, azioni in vari Stati del Continente resi possibili grazie ai fondi Pepfar:

E per fortuna verrebbe da dire perché l’Africa da sola raccoglie il 60% delle infezioni da HIV del pianeta e il 65% delle morti aids correlate. Tuttavia la cosa incredibile è nonostante questa situazione molti Stati africani hanno raggiunto gli obiettivi UNAids (i tre 90) e sono addirittura vicini a raggiungere i tre 95 previsti per il 2030. Parlo del 95% delle persone con HIV diagnosticate, il 95% delle persone diagnosticate in terapia, il 95% delle persone in terapia undetectable.
Quegli stessi obiettivi che il Sindaco di Bologna si è impegnato a ottenere prima del 2030 aderendo a Fast Track City. Speriamo di essere più bravi del Botwana che, secondo i dati presentati, è a un passo da raggiungere i tre 95.

20,1 di persone in trattamento
5,5 milioni di bambini nati senza HIV
70.000 strutture realizzate
340.000 operatori sanitari formati
3.000 laboratori in funzione.

Gli investimenti hanno infatti consentito vaste campagne di testing che hanno portato alla luce dati già noti – come i numeri incredibilmente alti di donne contagiate – ma anche dati non noti come il boom di casi fra giovani uomini cresciuto del 33%, è evidente che non facevano i test.

Inoltre, l’impegno di questi anni ha reso possibile il dispiegamento di personale formato anche contro covid (vaccinazioni, test, raccolta dati). Alla fine quella Pepfar si è dimostrata una piattaforma utile anche per contrastare altre infezioni emergenti.

Ovviamente ora, per citare il relatore, l’Africa vuole andare avanti e sono previsti investimenti nella direzione dei long acting come PrEP, in laboratorio e progetti di ricerca per la cura contro HIV. Progetti ambiziosi che fanno impallidire la coscienza dei politici italiani, se ne avessero una, in perenne ritardo su qualunque tema innovativo in questo campo.

Ho partecipato anche ad alcune sessioni interessanti su un tema di cui in Italia si vocifera da tempo ma non si prende nessuna decisione ufficiale: la doxiciclina come profilassi post esposizione per le IST batteriche, principalmente gonorrea, clamidia, sifilide. Infezioni molto comuni fra i nostri utenti in PrEP, test che potremmo effettuare anche al Checkpoint se non fosse per inedia dell’Azienda Sanitaria, ma anche considerando solo i dati del PrEP-Point sarebbe interessante ragionarci su questa forma di PEP.

Nella sezione Hiv And Sti Prevention: New Tools Approaches sono stati presentati numerosi studi sia pur non con grandi numeri, i cui risultati vanno tutti nella direzione di un consistente calo di incidenza di IST.

Lo studio più strutturato, anche se open label, è quello presentato da Molina, il papà della PrEP francese ricercatore principale dello studio Ipergay che ha portato la PrEP on demand nelle nostre case.
Gli studi sostanzialmente convergono sulla concentrazione efficiente e persistente della doxy nelle mucose, in particolare quelle rettali (il che spiega l’efficacia osservata negli MSM, dice la ricercatrice con un tono più vicino all’invidia che alla sorpresa) quindi per funzionare funziona ma ci sono ancora perplessità rispetto al dosaggio e, soprattutto sulla possibilità di creare ceppi resistenti.

Tornando a Molina e il suo studio “Doxyvac”, che è particolare perché i partecipanti – tutti MSM – sono stati inizialmente divisi in 4 gruppi: 1 gruppo con DoxyPEP e uno senza, un gruppo con il vaccino contro meningite B e uno senza, il tutto con numeri consistenti (fra i 170 e i 330 arruolati a seconda dei bracci di sperimentazione). I dati sono molto buoni in particolare su clamidia e sifilide che hanno visto un calo di incidenza fino all’80%, ma anche su gonorrea 55% direi che non ci possiamo lamentare. L’evidenza sostenuta da questi dati ha convinto l’organo di controllo dello studio a fermare l’arruolamento di nuovi partecipanti e a offrire a tutti doxypep e il vaccino.
Come “nota di colore” chiudo con un commento, fra le varie slide che sono state presentate, una che mi ha molto divertito riguarda la valutazione sulle variazioni dei comportamenti sessuali, il sexual behaviour, dei ragazzi gay del campione: nessuno. Come potete vedere dall’immagine, al netto che i ragazzi fossero in doxypep o no, fossero vaccinati o no, non si sono registrate variazioni, il che la dice lunga sulla necessità di questo genere di pep nel campione preso in esame.

Le conclusioni di Molina sono chiare:

la pep con doxy è ben tollerata e vede un alto tasso di aderenza;
i dati mostrano un consistente calo nell’incidenza di IST negli MSM;
il vaccino 4CmenB ha ridotto l’incidenza di un primo episodio di NG fra gli MSM arruolati;
in corso la valutazione del pieno impatto sulla resistenza agli antibiotici (IST, microbioma).

Ovvio che la bacchetta magica non ce l’ha nessuno ma potrebbe essere sulla carta utile un approccio combinato.

Rispetto al tema delle resistenze gli studi non hanno sottolineato ma sembra evidente che serviranno studi mirati di più lunga durata per valutare se questo problema sulla carta consistente si può considerare superato o superabile e comunque credo che sia meglio attendere i dati sulle resistenze dello studio di Molina che mi è sembrato il meglio strutturato.

Sandro Mattioli
Plus aps